Dos nuevos estudios identifican vías prometedoras t

Los investigadores informan en The American Journal of Pathology sobre estudios novedosos diseñados para aumentar la comprensión de la fase crónica y, a veces, progresiva de COVID-19 que puede conducir a opciones de tratamiento efectivas

Elsevier

imagen: Los resultados revelan un proceso de remodelación pulmonar bronquiolo-alveolar que se caracteriza por i) hiperplasia y metaplasia de las células epiteliales basales con extensión a los antiguos espacios alveolares; ii) agotamiento colocalizado de tipos alveolares de células epiteliales que normalmente se encuentran en estos espacios; iii) diferenciación de células madre epiteliales progenitoras a células mucosas con mucinas características de localizaciones mucosas y submucosas; y iv) producción de células epiteliales basales de quimiocina CXCL17 asociada con infiltración de monocitos y macrófagos en los pulmonesver más

Crédito: "Regiones de remodelación pulmonar en la enfermedad por coronavirus a largo plazo 19 presentan reprogramación de células epiteliales basales", por Kangyun Wu, et al., The American Journal of Pathology

Filadelfia, 6 de junio de 2023 – Los primeros estudios de COVID-19 se centraron en la fase aguda de la enfermedad. Sin embargo, ahora la atención se ha centrado en las consecuencias a largo plazo de la enfermedad, que también son causas importantes de morbilidad y mortalidad. Dos estudios publicados en The American Journal of Pathology, publicados por Elsevier, buscan comprender los impulsores de la fase crónica y, a veces, progresiva de la enfermedad e identificar posibles vías para el tratamiento farmacológico.

La pandemia de COVID-19 ha puesto de relieve la necesidad de comprender mejor las enfermedades agudas y crónicas provocadas por una infección viral respiratoria grave. La fase aguda de la enfermedad con neumonía grave y lesión pulmonar dominó los primeros esfuerzos de gestión y las prioridades de investigación. Sin embargo, la enfermedad progresiva ya menudo a largo plazo también es una causa importante de morbilidad y mortalidad. Un alto porcentaje de pacientes con COVID-19 sobrevivieron a la enfermedad infecciosa aguda solo para experimentar un grado considerable de disfunción orgánica durante un período más prolongado durante y después de la hospitalización inicial.

En el primer estudio destacado aquí, los investigadores entregan una hoja de ruta para la patogenia de la enfermedad pulmonar posviral y la base para una terapia farmacológica para el COVID-19 a largo plazo y las afecciones posvirales relacionadas. En el segundo estudio, los investigadores utilizaron un modelo de hámster de COVID-19 humano para estudiar la causa de las anomalías de la coagulación y los indicadores microscópicos de daño vascular pulmonar asociado con casos graves de COVID-19 en humanos. Los resultados mostraron que el daño vascular indirecto, posiblemente secundario a una disfunción inmunitaria, es uno de los principales contribuyentes al daño vascular, lo que sugiere que las nuevas terapias dirigidas al sistema inmunitario desregulado pueden resultar eficaces.

En el estudio dirigido por Michael J. Holtzman, MD, Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Medicine, and Department of Cell Biology and Physiology, Washington University School of Medicine, Saint Louis, los investigadores examinaron una serie de autopsias de pacientes realizadas mucho después Inicio de COVID-19.

El Dr. Holtzman explicó: "Nuestra investigación se inspiró en la necesidad apremiante de comprender la crisis de la COVID-19 y, especialmente, de definir la causa de la enfermedad. Examinamos una serie de casos fatales consecutivos que llegaron a la autopsia entre 27 y 51 días después de ingreso hospitalario.En cada paciente, identificamos un patrón bronquioloalveolar estereotipado de remodelación pulmonar con hiperplasia de células epiteliales basales, activación inmune y diferenciación mucinosa.Las regiones de remodelación también presentaban infiltración de macrófagos y apoptosis y un marcado agotamiento de células epiteliales alveolares tipo 1 y 2. células Este patrón fue muy similar a nuestros modelos experimentales de enfermedad pulmonar progresiva después de una infección viral respiratoria".

Los investigadores notaron varios impactos científicos clave basados ​​en la identificación de regiones de remodelación con hiperplasia de células epiteliales basales y metaplasia que se extiende hacia los antiguos espacios alveolares; abandono concomitante de ambos tipos de células epiteliales alveolares que normalmente se encuentran en estos espacios; diferenciación de células progenitoras epiteliales a células mucosas con una mezcla de tipos de mucina mucosa y submucosa; e infiltración de macrófagos vinculada a la producción de quimiocinas específicas de células epiteliales basales.

El Dr. Holtzman comentó: "Tomados junto con los resultados de nuestros modelos animales de enfermedad pulmonar posviral publicados anteriormente, estos estudios ofrecen una hoja de ruta para la patogenia de la enfermedad pulmonar posviral y la base para una estrategia de modificación de la enfermedad a largo plazo". término COVID-19 y condiciones posvirales relacionadas. La investigación define un patrón de enfermedad que implica objetivos celulares y moleculares específicos para la terapia. De hecho, ahora estamos desarrollando una terapia farmacológica que apunta precisamente a fijar esos objetivos".

A medida que avanzaba la pandemia, los médicos informaron con frecuencia evidencia clínica de anomalías de la coagulación e indicadores microscópicos de daño vascular pulmonar asociados con casos humanos graves de COVID-19, señaló Erin E. Ball, DVM, PhD, Departamento de Patología, Microbiología e Inmunología, Universidad de California, Davis y colegas. Un equipo de investigadores dirigido por el Dr. Ball inyectó el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) que causa el COVID-19 en un modelo de hámster dorado sirio de COVID-19 humano para determinar la causa del daño vascular pulmonar. De tres a siete días después de la inoculación, detectaron el antígeno y el ARN del SARS-CoV-2 dentro de las células epiteliales de las vías respiratorias, los neumocitos y los macrófagos, pero no asociados con los vasos sanguíneos.

Sus resultados mostraron que las regiones de inflamación pulmonar activa en la infección por SARS-CoV-2 se caracterizaron por evidencia ultraestructural de daño endotelial con marginación de plaquetas e infiltración de macrófagos perivasculares y subendoteliales. El antígeno o ARN del SARS-CoV-2 no fue detectable dentro de los vasos sanguíneos afectados. Los investigadores habían asumido inicialmente que las lesiones vasculares microscópicas prominentes observadas en los hámsters entre tres y siete días después de la inoculación con el SARS-CoV-2 serían el resultado de una infección viral directa de las células que comprenden los vasos sanguíneos; sin embargo, este no fue el caso.

El Dr. Ball agregó: "Estos hallazgos sugieren que el daño vascular indirecto, posiblemente secundario a una disfunción inmunitaria, es un factor importante que contribuye al daño vascular observado en hámsteres inoculados con SARS-CoV-2 y a la infección potencialmente grave por COVID-19 en humanos. La desregulación inmunitaria resultante en la producción excesiva de citocinas proinflamatorias, el daño endotelial y la hiperactivación plaquetaria es una fuerza impulsora plausible detrás del estado de hipercoagulabilidad y la microtrombosis observada en algunos pacientes con COVID-19".

Aunque este fue un estudio observacional, estos hallazgos, y particularmente la falta de asociación viral con los vasos inflamados junto con los datos publicados, respaldan colectivamente un mecanismo principalmente indirecto que vincula la inflamación y la hipercoagulabilidad en casos graves de COVID-19. Estos resultados sugieren que las nuevas terapias dirigidas al sistema inmunitario desregulado pueden resultar contramedidas médicas eficaces contra la COVID-19.

Revista americana de patología

10.1016/j.ajpath.2023.02.005

Estudio observacional

Células

Las regiones de remodelación pulmonar en la enfermedad por coronavirus a largo plazo 2019 presentan reprogramación de células epiteliales basales Y vasculopatía por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo en un modelo de hámster dorado sirio

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