La patología digital ofrece una nueva frontera de diagnóstico para las principales empresas de secuenciación del cáncer

NUEVA YORK – Las empresas líderes en el campo de la genómica del cáncer están prestando cada vez más atención a las tecnologías de inteligencia artificial para la patología digital y la biología espacial a fin de mejorar sus ofertas de pruebas clínicas existentes, resolver los desafíos del procesamiento de muestras y, potencialmente, descubrir una nueva generación de métodos predictivos. biomarcadores.

Por ejemplo, a principios de este año, Guardant Health adoptó la tecnología de patología digital de la firma surcoreana de inteligencia artificial Lunit para una nueva rama comercial, comercializada como Guardant Galaxy, que describió como un conjunto planificado de nuevas aplicaciones tecnológicas para mejorar el rendimiento y la utilidad de su cartera de pruebas de cancer

El codirector ejecutivo de la empresa, Helmy Eltoukhy, dijo en un correo electrónico que Guardant sigue de cerca la evolución de una "variedad de tecnologías de generación de información... y el lanzamiento de Guardant Galaxy como parte de nuestra cartera es esencialmente un reconocimiento formal del poder creciente de la IA y ciencia de datos en el diagnóstico de tejidos de precisión".

La implementación inicial de Guardant presenta el ensayo de puntuación PD-L1 con marca CE existente de Lunit. Debido a la forma en que se desarrollaron inicialmente los fármacos anti-PD-L1 y la complejidad de su utilidad en diferentes tipos de tumores, el campo ha evolucionado para presentar más de una docena de indicaciones separadas, con cuatro pruebas inmunohistoquímicas de anticuerpos, tres sistemas de puntuación diferentes y dos plataformas de tinción de portaobjetos. En este contexto, las herramientas que pueden agilizar y estandarizar lo que normalmente es un proceso manual y subjetivo se han vuelto cada vez más atractivas.

Lunit ha informado que su ensayo Lunit SCOPE PD-L1 ha mostrado una mejora de más del 20 por ciento en la detección de positividad de PD-L1 en muestras difíciles en comparación con la interpretación manual por patólogos.

Según Eltoukhy, Guardant está considerando aprovechar esta aplicación IHC inicial agregando la puntuación HER2, inicialmente para socios biofarmacéuticos, en algún momento a finales de este año. El movimiento sería relativamente simple, ya que Lunit ya ha desarrollado una herramienta de puntuación de HER2 similar a su prueba PD-L1.

La compañía ya ha recopilado evidencia de que su enfoque digital puede identificar a los respondedores a los medicamentos anti-HER2 que la IHC tradicional no detectó.

Con la reciente aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. del conjugado anticuerpo-fármaco Enhertu (trastuzumab deruxtecan) de AstraZeneca y Daiichi Sankyo para pacientes con enfermedad HER2 baja, los patólogos y oncólogos también se enfrentan a un nuevo enigma.

En el ensayo que apoyó el visto bueno de la FDA, los investigadores definieron a los pacientes con HER2 bajo como aquellos IHC 1+ o 2+ con resultados negativos de ISH. Actualmente, la IHC manual no tiene estándares para calificar a los pacientes entre 1+ y 0, pero los datos sugieren que podría haber una población de pacientes que no se encuentran en ese rango y que todavía expresan algo de HER2 y serían sensibles al tratamiento. Como resultado, las empresas de patología digital esperan intervenir con una opción más estandarizada.

Eltoukhy dijo que si bien PD-L1 y HER2 tienen sentido como indicaciones principales, la capacidad de los análisis basados ​​en IA para aumentar la evaluación de biomarcadores humanos es algo que la compañía planea "aplicar ampliamente tanto en objetivos nuevos como establecidos".

El próximo esfuerzo de la empresa es validar, con Lunit, un ensayo de puntaje inflamatorio para predecir la probabilidad de que los pacientes respondan a los inhibidores de puntos de control inmunitarios. Las dos compañías están refinando y validando una herramienta entrenada para inferir la capacidad de respuesta de ICI a partir del patrón de células inmunitarias entre el tejido tumoral en un solo portaobjetos teñido con H&E.

En un estudio de cáncer de pulmón de células no pequeñas del año pasado en el Journal of Clinical Oncology, los investigadores de Lunit escribieron que una puntuación inflamatoria más alta se correlacionó con tasas de respuesta más altas y una supervivencia libre de progresión prolongada en comparación con los casos con lo que llamaron inmunoexcluidos o inmuno-excluidos. fenotipos del desierto.

Los datos de la conferencia han mostrado la misma asociación en un entorno de pancáncer, dijo Lunit. Y publicaciones y presentaciones más recientes han reiterado esto para tipos de tumores específicos, incluidos el cáncer de hígado y el cáncer de nasofaringe.

"Actualmente estamos probando la tecnología internamente y planeamos implementarla para nuestros colaboradores biofarmacéuticos en breve", dijo Eltoukhy.

Aunque no están dispuestos a comentar sobre el registro, otras empresas de secuenciación del cáncer han dicho que también están buscando IA y patología digital para mejorar su perfil genómico existente.

Si bien Guardant decidió incorporar una tecnología complementaria ya desarrollada, otras empresas han adoptado programas internos de patología digital más amplios, creando sistemas a gran escala para el descubrimiento de nuevos biomarcadores y otras aplicaciones.

El director médico ejecutivo de Caris Life Sciences, Matthew Oberley, dijo en una presentación corporativa en noviembre pasado que su empresa ha invertido mucho en patología digital durante los últimos tres años.

Como fue el caso de Guardant, uno de los principales impulsores de Caris ha sido la oportunidad de mejorar la eficiencia operativa mediante el uso de algoritmos de IA para aumentar la velocidad y la reproducibilidad de la interpretación de IHC.

"Los patólogos son muy buenos para determinar si la IHC es positiva o negativa, por encima del 50 % o por debajo del 50 %, pero se vuelven un poco más inestables cuando se trata de determinaciones como si es 0 %, si es 1 % o si es superior a 1 Creemos que si la máquina puede hacer el trabajo mejor, sería mejor para los pacientes que esta confiabilidad y reproducibilidad aumentaran", dijo Oberley.

Por el lado de la investigación y el desarrollo, dijo que Caris está analizando todas las imágenes que la compañía ha visto en sus pruebas clínicas de más de 200 000 pacientes, "todos los cuales tienen datos coincidentes del exoma y el transcriptoma y, a través de una variedad de fuentes, datos de resultados clínicos", algo que la firma cree que será un poderoso conjunto de datos para desarrollar algoritmos novedosos.

La empresa utiliza tres tipos diferentes de escáneres en un sistema de clasificación, de modo que las diapositivas que no se pueden visualizar con una plataforma pasan a un sistema más potente, con el objetivo de digitalizarlas al 100 %. Estos son administrados por un sistema llamado Halo, que permite bases de datos clínicas y de investigación paralelas, de modo que las cohortes clínicas pueden ser anonimizadas y distribuidas a los socios de Caris para la investigación.

Tempus, otro elemento básico de la secuenciación del cáncer, también ha tenido un programa interno de generación de biomarcadores de patología digital/IA durante algún tiempo, desarrollando una cartera de algoritmos que utilizan imágenes H&E de un solo portaobjetos para predecir biomarcadores o guiar la revisión del patólogo. Estos incluyen la detección de alteraciones de ADN, como FGFR, expresión de ARN de MET, firmas genómicas amplias como deficiencia de recombinación homóloga o inestabilidad de microsatélites.

El vicepresidente senior de patología de la firma, Nike Beaubier, dijo en un correo electrónico que Tempus comenzó sus esfuerzos de patología digital a principios de 2022, lanzando una plataforma patentada que permite la investigación de "modelos de IA destinados a identificar muestras con biomarcadores potencialmente procesables y/o marcadores espaciales de pronóstico". " utilizando portaobjetos individuales teñidos con H&E.

"Nos dimos cuenta de que había una necesidad insatisfecha... por lo que aprovechamos nuestra biblioteca de datos multimodales para desarrollar modelos de IA que tienen como objetivo ayudar a los patólogos y médicos a identificar a los pacientes que se beneficiarían de pruebas adicionales y que podrían calificar para terapias dirigidas... antes en su proceso de atención del cáncer". Beaubier dijo. "También estamos trabajando con nuestros colaboradores biofarmacéuticos, como Janssen, para crear conjuntamente algoritmos patológicos destinados a promover los esfuerzos de preselección de pacientes para indicaciones específicas de cáncer, incluidas las cohortes de ensayos clínicos seleccionados por biomarcadores", agregó.

Un atractivo significativo de la inteligencia artificial en el contexto de la biología del cáncer es que podría explorar ciertos aspectos de cómo el tejido canceroso se diferencia del normal a los que la secuenciación del ADN por sí sola no puede acceder. Según Beaubier, Tempus también está activo en esta área.

En un póster presentado en la reunión de la Academia de Patología de EE. UU. y Canadá del año pasado, los investigadores de Tempus compartieron datos de un estudio que prueba un algoritmo para predecir el estado de MSI a partir de imágenes de diapositivas completas H&E en cáncer de próstata, gástrico y esofágico.

Se sabe que un MSI alto corresponde a la respuesta a los inhibidores de puntos de control inmunitarios en todos los tipos de tumores, pero debido a la baja prevalencia en los cánceres no colorrectales, las pruebas no se realizan de manera rutinaria. Los investigadores querían explorar si las imágenes de diapositivas digitales podrían usarse para identificar una subpoblación de pacientes con más probabilidades de dar positivo, ofreciendo un método de enriquecimiento para guiar el uso de pruebas de MSI en cánceres no colorrectales.

El equipo primero entrenó una red neuronal utilizando imágenes de tejido coincidentes y resultados de pruebas moleculares de MSI de cánceres de próstata y otros tipos de tumores en los que los casos con MSI alto son más frecuentes. Cuando probaron el predictor resultante en un conjunto totalmente independiente de cánceres de próstata, detectó todos los verdaderos positivos, aunque también predijo MSI alto en la mayoría de los casos negativos.

Aplicado a otras dos cohortes con diferentes tipos de tumores (cáncer gástrico y esofágico), el predictor detectó alrededor del 80 por ciento de los casos con MSI alto, a pesar de no haber sido entrenado con muestras de estos tumores.

Dejando a un lado el descubrimiento de biomarcadores y el desarrollo de diagnósticos, Tempus también ha explorado la patología habilitada por IA para mejorar el ámbito menos llamativo pero importante de la preparación de muestras. En un resumen de preimpresión reciente, la compañía describió el desarrollo de un sistema de revisión de patología aumentado por IA, llamado SmartPath, que usaba portaobjetos digitalizados teñidos con H&E para informar la microdisección posterior.

Tras el desarrollo del modelo, un ensayo de validación interna probó el sistema en 501 portaobjetos clínicos de cáncer colorrectal. La mitad de los portaobjetos recibió revisiones aumentadas con SmartPath, mientras que la otra mitad recibió revisiones de patólogos tradicionales, y la cohorte de SmartPath terminó con un 25 % más de rendimiento de ADN dentro de un rango objetivo deseado de 100-2000 ng.

Los autores informaron que SmartPath también recomendó menos portaobjetos para raspar para secciones de tejido grandes, ahorrando tejido en estos casos, mientras desvía más portaobjetos para raspar para muestras con secciones de tejido escasas, lo que ayuda a evitar la necesidad de una nueva extracción debido a un rendimiento insuficiente.

Oberley dijo que Caris también ha estado desarrollando análisis digitales de IA destinados a mejorar el procesamiento de muestras.

"Uno de los flujos de trabajo que hemos tenido que personalizar porque somos un laboratorio de perfiles moleculares es la evaluación inicial del tejido", dijo.

Cuando la empresa recibe una muestra, es una práctica estándar cortar varios portaobjetos sin teñir y luego teñir solo el primero y el último. Cuando un patólogo examina estos sujetalibros, ver suficiente tumor en ambos lados implica la confianza de que lo mismo es cierto en el medio.

"Se puede predecir que habrá [suficiente tumor] en todos esos portaobjetos sin teñir, aunque no se pueda mirar directamente", dijo Oberley. Pero una vez teñido, el tejido no puede usarse para análisis molecular.

Según Oberley, Caris recibe un poco más de 100 000 muestras al año, de las cuales entre el 15 y el 20 por ciento tienen tejido limitado, lo que dificulta o imposibilita cortar la cantidad necesaria de portaobjetos sin teñir.

Los patólogos han adoptado la práctica de teñir el primer portaobjetos y examinar visualmente el resto de los portaobjetos, sin teñir, para tratar de determinar si el tejido tumoral persiste hasta el final.

"Es difícil porque se puede agotar el tejido canceroso al mismo ritmo que el tejido benigno circundante, o se puede agotar el tejido canceroso antes según la orientación del cáncer en el bloque", dijo Oberley. "Realmente importa entre estos dos casos porque en el primer caso puede ordenar NGS porque tiene suficiente tejido, y en el segundo caso no queda suficiente tejido para hacer ningún tipo de secuenciación. Si supiéramos que este es el caso, lo recomendaría IHC refleja únicamente".

Lo que Caris ha descubierto en su exploración de patología digital es que puede obtener escaneos de muy alta resolución de portaobjetos sin teñir, lo que ofrece la oportunidad de tratar de resolver lo que Oberley llamó la "versión del efecto del observador" de la patología.

"Si tiñes un portaobjetos, puedes ver lo que hay en él, pero no puedes hacer pruebas moleculares, y si lo dejas sin teñir, no puedes ver lo que hay en él, pero puedes hacer pruebas moleculares".

Para resolver esto, la compañía exploró si podía usar imágenes digitales de portaobjetos sin teñir para predecir cómo se vería un portaobjetos teñido, esencialmente creando una mancha virtual, y ha estado usando una red neuronal para intentar hacerlo, presentando imágenes teñidas y no teñidas. de las mismas diapositivas y desafiando a la IA a encontrar una manera de inferir lo último en función de lo primero.

Según Oberley, Caris ha tenido un buen éxito. "Funciona en alrededor del 70 u 80 por ciento de los casos en este momento, generalmente los casos que son cánceres bien diferenciados", dijo.

Para tratar de cerrar esa brecha, la compañía ahora está experimentando con fuentes de luz alternativas y descubrió que el uso de luz de longitud de onda más alta puede producir autofluorescencia en el tejido que proporciona suficiente información adicional para que la red neuronal cierre esos agujeros, acercando a la compañía a ser capaz de teñir virtualmente el 100 por ciento de las muestras.

La clave para avanzar, dijo Oberley, ahora es encontrar una manera de ampliar esto. "Recibimos tantas diapositivas todos los días [que] necesitamos a alguien que nos ayude a construir un escáner que pueda acomodar [esto], por lo que actualmente estamos trabajando con algunas compañías externas en eso".