Biobanco de organoides tumorales

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 1819 (2023) Citar este artículo

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Los organoides son un nuevo tipo de modelo 3D para la investigación de tumores, que compensa las deficiencias de las líneas celulares y los modelos de xenoinjertos, y promueve el desarrollo de la medicina de precisión personalizada. El cultivo a largo plazo, la expansión y el almacenamiento de organoides proporcionan las condiciones necesarias para el establecimiento de biobancos. Los biobancos estandarizan la recolección y conservación de especímenes normales o patológicos, así como la información clínica relacionada. El biobanco de organoides tumorales tiene un buen sistema de control de calidad, que favorece la transformación clínica y la aplicación a gran escala de organoides tumorales, como el modelado de enfermedades, el desarrollo de nuevos fármacos y la detección de fármacos de alto rendimiento. Este artículo resumió los tipos de tumores comunes de los biobancos de organoides derivados del paciente (PDO) y la información necesaria para la construcción de biobancos, como el número de organoides, morfología, tasa de éxito de cultivo y reanimación, tipos patológicos. En nuestros resultados, encontramos que los biobancos de organoides tumorales derivados del paciente (PDTO) se estaban estableciendo cada vez más, siendo los Países Bajos, los Estados Unidos y China los que más lo hacían. Se establecieron más biobancos de cáncer colorrectal, de páncreas, de mama, de glioma y de vejiga, lo que refleja la relativa madurez de las técnicas de cultivo para estos tumores. Además, brindamos información sobre las precauciones y la dirección de desarrollo futuro del edificio del biobanco PDTO.

El tumor es una enfermedad heterogénea1,2,3,4,5, que amenaza gravemente la vida y la salud humana. En los últimos años, se han logrado avances sustanciales en la terapia inmunológica y dirigida para tumores malignos. El principal obstáculo para el desarrollo de nuevos fármacos es la traducción clínica de los resultados científicos, y la clave para superar este obstáculo es la selección de modelos de investigación preclínica de alta calidad6,7. Los modelos de investigación existentes, como las líneas celulares inmortalizadas, el xenoinjerto de tumor derivado del paciente (PDX) y los modelos animales, tienen sus propias ventajas y desventajas (Tabla 1). Las líneas celulares inmortalizadas se pueden editar genéticamente y permitir la detección de fármacos de alto rendimiento, con las ventajas de un fácil acceso y una fuerte reproducibilidad experimental. Pero la mayoría de las líneas de células tumorales han perdido la heterogeneidad de los tumores primarios después de un cultivo selectivo a largo plazo en un solo ambiente in vitro. Otro modelo preclínico es PDX, que puede imitar la heterogeneidad del tumor y el microambiente, pero es muy costoso, requiere mucho tiempo y tiene una baja tasa de éxito. Aunque el modelo animal establecido mediante la inyección de líneas de células tumorales o esferas de células tumorales en ratones inmunodeficientes puede crear un entorno in vivo relativo, aún puede afectar la precisión del experimento debido a las diferencias entre especies o la falta de microambiente inmunitario. Por lo tanto, los investigadores están comprometidos con el desarrollo de un modelo preclínico que realmente pueda reflejar las características de los pacientes, y la comunidad médica ha reconocido ampliamente a los organoides como un nuevo tipo de modelo 3D. Los organoides tumorales se forman mediante la extracción mecánica y enzimática de células tumorales del tejido tumoral fresco y su cultivo en matrices específicas, lo que puede reflejar la heterogeneidad del tejido tumoral original8,9,10. Las PDO son un modelo de alta calidad para la investigación preclínica. Muchos de los principales descubrimientos en medicina básica y traslacional se beneficiaron de la investigación exploratoria en grandes biobancos11,12,13,14,15. En la actualidad, muchos grupos académicos y comerciales han establecido sus propios biobancos PDTO, pero la forma de estandarizar el control de calidad del biobanco aún necesita un estándar unificado. El establecimiento de estándares ayudará a la promoción de modelos organoides. Este artículo resumió el estado de desarrollo actual de los biobancos PDTO y proporcionó información sobre las precauciones y la dirección del desarrollo futuro.

Como modelo de cultivo 3D novedoso, los organoides16,17,18 son órganos en miniatura in vitro compuestos de células epiteliales. Sato et al.19 propusieron por primera vez que las células madre intestinales de ratón LGR5+ pueden proliferar indefinidamente a través de organoides. Cada vez hay más evidencia de que los PDTO conservan las características histológicas y genómicas20,21,22,23,24,25 del tumor original para su uso en medicina personalizada26 y desarrollo de nuevos fármacos27,28,29,30, con un gran potencial en comparación con otros modelos31. En la investigación básica, el análisis de secuenciación de exones y transcriptomas se puede utilizar para encontrar mutaciones clave y cambios en el transcriptoma, lo que es útil para explorar más a fondo el mecanismo de la génesis tumoral, el desarrollo y la resistencia al tratamiento o la sensibilización32,33,34. Los biobancos del PDTO gestionan y utilizan de forma centralizada la información de los organoides. Desde Sato et al. desarrolló el primer modelo organoide19 a partir de intestino delgado de ratón en 2009, se ha logrado un progreso sustancial en el campo35,36,37. En la actualidad, muchos grupos comerciales y académicos han establecido sus propios biobancos PDTO. Aquí, resumimos los biobancos actuales del PDTO y la información relacionada (archivo adicional 1).

Los organoides, como "pacientes en el laboratorio", pueden reflejar mejor la heterogeneidad tumoral y la respuesta al fármaco. El biobanco de organoides, establecido por el Instituto Hubrecht, el Centro Médico de la Universidad de Utrecht y la Real Academia de las Artes y las Ciencias de los Países Bajos, es uno de los biobancos de organoides más completos. Recolectó más de 1,000 organoides de una variedad de órganos y enfermedades, incluidos tumores de mama, colon, cabeza y cuello, tumores intestinales, hepáticos, pulmonares, ováricos y pancreáticos, así como una gran cantidad de organoides intestinales en pacientes con fibrosis quística38, 39. Además, el biobanco de organoide establecido por grupos comerciales como Sigma-Aldrich, la Colección Americana de Cultivos Típicos, Cellesce y DefiniGEM almacenó grandes cantidades de PDO de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) o tejidos primarios, cubriendo individuos y pacientes sanos. También estaban disponibles los detalles del cultivo de organoides. Algunas líneas de organoides se derivaron de iPSC, ampliando las fuentes de organoides y sus posibles aplicaciones.

Los tumores cerebrales fueron la décima causa principal de muerte en 202040. El glioblastoma (GBM) es el tumor cerebral maligno primario más común en adultos, que tiene la supervivencia más baja a 1 año (40,9 %) y a 5 años (6,6 %) en comparación con otros tumores cerebrales primarios41,42,43. Durante más de una década, el estándar de atención ha sido la resección quirúrgica combinada con quimioterapia y radioterapia. La heterogeneidad entre tumores44 y dentro de los tumores45,46,47 puede dar lugar a malos resultados en muchos ensayos clínicos48. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de modelos de investigación preclínica confiables que puedan reflejar adecuadamente la heterogeneidad del tumor. Jacob et al.12 informaron de un método para cultivar PDTO directamente a partir de tejido tumoral cerebral fresco sin disociación unicelular. Los análisis histológicos, moleculares y genómicos habían encontrado que los organoides del glioma conservaban características clave de los tumores parentales, lo que podría usarse para predecir la eficacia terapéutica. Además, Abdullah et al.49 establecieron un biobanco de PDTO de gliomas de bajo grado que conservaba las características moleculares e histológicas de los tumores primarios. Es importante destacar que los organoides que cultivaron conservaron un entorno celular diverso, lo que permitió futuros estudios del microambiente del glioma.

Los tumores de cabeza y cuello incluyen tumores de cuello, tumores de otorrinolaringología, tumores orales y maxilofaciales. Aunque la tasa de supervivencia general a 5 años del carcinoma nasofaríngeo es superior al 80 %50, entre el 10 % y el 15 % de los pacientes tienen recurrencia del tumor, y la tasa de supervivencia general a 5 años es solo del 13,2 % al 38 %51,52. La alta tasa de recurrencia es responsable del mal pronóstico de la mayoría de los cánceres de nasofaringe53. Wang et al.54 establecieron un biobanco PDTO de 39 carcinomas nasofaríngeos primarios y recurrentes y encontraron que todos los carcinomas nasofaríngeos portaban el virus de Epstein-Barr y mantenían el virus en expansión. Además, sus marcadores de células madre se expresaron más en organoides recurrentes que en primarios. Se puede ver que los PDTO se pueden pasar de manera estable y contribuir al estudio de la tumorigénesis y el desarrollo.

Algunos grupos de investigación han establecido sus propios biobancos de PDTO, con líneas de organoides que van desde decenas hasta cientos. El equipo de Hans Clevers estableció por primera vez el biobanco de organoides de cáncer colorrectal en 2015, que cultivó con éxito 22 organoides de cáncer colorrectal con una tasa de éxito general del 90 %, y la tasa de supervivencia después de la reanimación puede llegar a más del 80 %20. Vlachogiannis et al.21 recogieron 110 tejidos frescos de 71 pacientes para establecer un biobanco PDTO derivado de pacientes con cáncer colorrectal y gastroesofágico metastásico posterior al tratamiento. Sus PDTO también podrían establecerse con una relación tumor/estroma baja. Los académicos chinos55 también establecieron un biobanco de 'organoides emparejados' de 20 pacientes con cáncer colorrectal de inicio temprano estables en microsatélites. Descubrieron que los organoides de fusión R-Spondin eran similares a los organoides de colon normales, con una tendencia a madurar cuando Wnt se retira, mientras que los organoides mutantes de Adenomatous Polyposis Coli estaban bloqueados en la etapa de células progenitoras. Yao et al.56 establecieron un biobanco de pacientes con cáncer de recto localmente avanzado que recibían quimiorradioterapia neoadyuvante (NACT). Utilizaron organoides para predecir la respuesta a la quimiorradioterapia con una precisión del 84,43 %, una sensibilidad del 78,01 % y una especificidad del 91,97 %. Geevimaan et al.57 validaron la eficacia del oxaliplatino como quimioterapia adyuvante de primera línea para el cáncer de colon avanzado mediante organoides. Descubrieron que los pacientes sensibles al oxaliplatino y los resistentes a los medicamentos eran dos poblaciones separadas, y la genómica había identificado 18 firmas genéticas que predecían la respuesta a los medicamentos. Mo et al.58 establecieron un biobanco de 50 cánceres de colon primarios y metástasis hepáticas emparejadas, y el análisis multiómico confirmó que los organoides pueden reflejar el tumor. Laoukili et al.59 recolectaron ascitis intraoperatoria de pacientes con metástasis peritoneales de cáncer de colon, generando un biobanco compuesto por 35 regiones tumorales primarias y 59 metástasis peritoneales pareadas de 12 pacientes. Descubrieron que Consensus Molecular Subtype 4 mejoró la sensibilidad al oxaliplatino al inhibir la capacidad reductora. Otros equipos de investigación60,61,62 también encontraron que los PDTO reflejaban la heterogeneidad del tumor. Se demuestran las ventajas de PDTO, incluida la detección de drogas de alto rendimiento y la medicina de precisión. Usui et al.63 encontraron que los inhibidores de la señalización de Hedgehog (AY9944, GANT61) en combinación con 5-FU, irinotecán u oxaliplatino reducían la viabilidad celular del PDTO. Yan et al.64 establecieron un biobanco completo de organoides de cáncer gástrico primario que incluía muestras de tejido de 34 pacientes con metástasis normales, displásicas, tumorales y de ganglios linfáticos. El biobanco proporcionó un análisis detallado del exoma completo y del transcriptoma, lo que proporcionó una fuente de muestras para estudiar el desarrollo y la metástasis del cáncer gástrico.

El carcinoma hepatocelular (HCC) es el cáncer primario de hígado más común y es la segunda causa más común de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo65. El tratamiento actualmente disponible para CHC no es satisfactorio. Nuciforo et al.66 cultivaron con éxito PDTO de biopsias por punción de pacientes con CHC, que reprodujeron las características histológicas y mantuvieron las características genómicas durante un ciclo de cultivo a largo plazo de hasta 32 semanas. El paso estable a largo plazo de organoides ayuda a reproducir experimentos científicos.

El cáncer de páncreas es una neoplasia maligna altamente agresiva que ocupa el séptimo lugar en el mundo por muerte67,68,69,70,71. Se necesitan urgentemente nuevos tratamientos para mejorar la supervivencia. La neoplasia mucinosa papilar intraductal (IPMN) es un precursor del cáncer de páncreas quístico72,73. Beato et al.74 establecieron un biobanco de organoides emparejados de IPMN, en el que también se podrían generar organoides a partir de tejido congelado especialmente tratado. El tejido se colocó en un criovial que contenía 1 ml de solución de congelación y se colocó en hielo durante 30 min, luego se almacenó a -80 °C durante la noche antes del almacenamiento con nitrógeno líquido. Para el cultivo de organoides, el tejido se descongeló al 50% a 37 °C y luego en placa para su posterior manipulación. Dado que no existen métodos comúnmente utilizados y bien definidos para la crioconservación y la reanimación de tejidos, el cultivo de organoides a partir de tejidos congelados es difícil y raro. Otro equipo de investigación estableció un biobanco de organoides IPMN a partir de 7 conductos pancreáticos normales y 10 muestras de tumores no apareados y luego realizó la validación de la caracterización molecular75. Hirt et al.76 establecieron un biobanco de organoides de cáncer de páncreas humano que cubría subtipos representativos y desarrollaron un proceso de detección automatizado para el cultivo de organoides y la administración de fármacos. Además, otros equipos de investigación77,78 también han establecido biobancos de organoides de cáncer de páncreas. Vaes et al.79 establecieron un biobanco de organoides de cáncer de páncreas a partir de pacientes con caquexia y sin caquexia. Descubrieron que los PDTO expresaban una variedad de genes relacionados con la caquexia, incluida la interleucina (IL)-6, el factor de necrosis tumoral-α, IL-8, IL-1α, IL-1β, proteína quimioatrayente de monocitos-1, factor de diferenciación del crecimiento 15 y leucemia. factor inhibidor. Esto proporcionó una herramienta valiosa para estudiar los mecanismos impulsores de la caquexia por cáncer.

Las neoplasias neuroendocrinas gastroenteropancreáticas son enfermedades mortales pero poco estudiadas. Kawasaki et al.80 establecieron un biobanco que contenía 25 líneas organoides de tumores neuroendocrinos. Establecieron el primer modelo de tumor de gastrina funcional. La secuenciación del genoma completo (WGS) mostró alteraciones genéticas frecuentes en el gen supresor de tumores, la proteína tumoral p53 (TP53) y el gen de susceptibilidad al retinoblastoma. La eliminación de los dos genes anteriores o la sobreexpresión de factores de transcripción clave confirió un fenotipo organoide normal. Se puede ver que los organoides pueden combinar genética y fenotipos biológicos para profundizar la comprensión genética de la enfermedad.

El cáncer de pulmón es la neoplasia maligna más común y la primera causa de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo81. Las principales causas de alta mortalidad son la farmacorresistencia y el diseño clínico ineficaz de fármacos82,83. Se ha descubierto que el cisplatino muestra una concentración inhibitoria media superior a la mitad en los PDTO derivados del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) en comparación con las líneas celulares84. Por lo tanto, la detección de drogas basada en organoides puede proporcionar una dirección terapéutica más precisa para el tratamiento farmacológico clínico. Kim et al.85 establecieron 84 líneas PDO de pacientes con adenocarcinoma de pulmón avanzado. El análisis de secuenciación WGS y ARN encontró que los PDTO retenían en gran medida los cambios somáticos de los pacientes, especialmente los cambios en los genes impulsores. Además, identificaron nuevas dianas moleculares utilizando organoides, lo que reflejaba el valor de los PDTO en la medicina traslacional. Li et al.86 establecieron un biobanco de organoides a partir de 10 pacientes con NSCLC, 9 de los cuales tenían mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). En comparación con las medicinas naturales con las de las líneas celulares (H1299, H460 y H1650), encontraron que los PDTO eran sensibles a la berberina mientras que las líneas celulares mostraban resistencia. Esto refleja que se espera que los PDTO se conviertan en la próxima generación de modelos de investigación de tumores preclínicos que vale la pena replicar.

Los tumores renales son uno de los tumores sólidos más comunes en los niños y carecen de modelos de investigación preclínica que capturen la heterogeneidad del tumor. El biobanco PDTO establecido por Calandrini et al.87 contenía más de 50 tumores con diferentes subtipos de cáncer renal y órganos renales normales compatibles, incluido el tumor de Wilms, el rabdomioma maligno, el carcinoma de células renales y el nefroma mesodérmico congénito. Este es también el primer biobanco PDTO pediátrico. Se puede observar que el establecimiento de biobancos de organoides de cáncer de riñón es muy difícil.

La mayoría de los cánceres de vejiga son cánceres uroteliales, la mayoría de los cuales son cánceres de vejiga que no invaden los músculos88,89,90. Se caracteriza por una alta morbilidad, tasa de recurrencia y costo del tratamiento. Lee et al.91 establecieron un biobanco de organoides de cáncer de vejiga derivados de tumores primarios o recurrencias múltiples, que reflejaban completamente la heterogeneidad del tumor. Weber et al.92 construyeron un biobanco de organoides de cáncer de vejiga, que se estableció a partir de pacientes con carcinoma de bajo grado no músculo-invasivo o alto grado músculo-invasivo. También se estableció un biobanco de organoides de 53 pacientes con cáncer de vejiga y se encontró que las mutaciones comunes del cáncer de vejiga, como TP53 y el Receptor 393 del factor de crecimiento de fibroblastos. Actualmente, se establecen muy pocos biobancos de organoides de cáncer de vejiga. Los investigadores han generado con éxito organoides normales y neoplásicos a partir de muestras de orina de perros94,95.

El cáncer de próstata (CaP) es el segundo cáncer más común en los hombres en todo el mundo. Las modalidades de tratamiento comunes son fármacos más terapia de privación de andrógenos. Sin embargo, es probable que ocurra resistencia a la castración. Una vez que ocurre, el tiempo de supervivencia desde el inicio de la progresión es generalmente de 2-3 años96. Beshiri et al.97 establecieron un biobanco derivado de muestras de punción de CaP y contenían 4 líneas de organoides resistentes a la castración de 3 pacientes. Encontraron que una alta proporción de células tumorales resistentes a la castración requerían actividad p38 para establecerse y reproducirse in vitro de manera óptima. En la actualidad, el establecimiento de biobancos de organoides tumorales urinarios es muy escaso, lo que demuestra que el establecimiento de líneas de organoides tumorales urinarios es muy difícil.

El cáncer de cuello uterino es una neoplasia maligna ginecológica común que carece de sistemas de cultivo derivados de humanos. Lõhmussaar et al.98 establecieron un protocolo de cultivo de organoides para el cultivo a largo plazo de tejido tumoral normal y con cepillo de Papanicolaou. El PDTO que cultivaron conservó el genoma patógeno del virus del papiloma humano. Los organoides normales pueden ser transformados en malignos99,100 mediante la introducción de mutaciones oncogénicas mediante la edición CRISPR-Case9. Es muy prometedor que los organoides exploren mecanismos cancerígenos.

El cáncer de ovario, en particular el cáncer de ovario seroso de alto grado, es la principal causa de muerte por causas ginecológicas101. No solo tiene opciones de tratamiento limitadas, sino que también es propensa a la recaída. Nelson et al.102 cultivaron organoides a partir de muestras de punción o ascitis de pacientes que no habían recibido tratamiento previo y fueron retratadas por cáncer de ovario. Construyeron un biobanco que contenía 76 líneas PDTO diferentes. La tasa de éxito del cultivo fue del 26,2%. Se pueden cultivar con éxito a partir de células post-digeridas congeladas, lo que nos brinda nuevas ideas para mejorar la tasa de éxito del cultivo de organoides.

El cáncer de mama es la neoplasia maligna más común y la segunda más letal en las mujeres103. Actualmente, el tratamiento estándar del cáncer de mama se basa únicamente en las características clínicas y patológicas, como el receptor de estrógeno (ER), el receptor de progesterona (PR) y el receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2)104, lo que no es suficiente para lograr resultados precisos. trato individualizado. Dekkers et al.105 proporcionaron un protocolo optimizado para cultivar organoides de cáncer de mama humano. El biobanco del PDTO que establecieron cubría los principales subtipos patológicos de cáncer de mama (triple negativo, ER+/PR+ y HER2+). Sachs et al.106 generaron más de 100 organoides de cáncer de mama primario y metastásico utilizando su propio protocolo de cultivo. Los organoides del cáncer de mama coincidieron con la histopatología del tumor original. Los cambios en el número de copias de ADN y los cambios en la secuencia se conservaron en gran medida incluso después de un paso a largo plazo. Otros equipos de investigación establecieron biobancos de organoides de cáncer de mama107,108 después de NACT y descubrieron que los PDTO pueden predecir la respuesta de los pacientes a NACT. Como subtipo especial de cáncer de mama, el cáncer de mama triple negativo (TNBC) tiene menos opciones de tratamiento que otros subtipos. Kim et al.109 exploraron la actividad de la vía, el microambiente y la relevancia clínica de TNBC en su propio biobanco y propusieron sistemáticamente un modelo predictivo y marcadores pronósticos. Otro biobanco de organoides tumorales de TNBC proporcionó una caracterización completa del genoma, el transcriptoma y las células110. Los organoides TNBC perdieron las características de la PDO de mama normal y eran en su mayoría ricos en células progenitoras luminales. Las diferencias entre organoides normales y tumorales facilitan el estudio de los mecanismos de tumorigénesis.

Los PDTO se pueden expandir durante mucho tiempo y permiten el almacenamiento criogénico, lo que crea condiciones para el establecimiento de biobancos. Los biobancos de organoide pueden ser compartidos por investigadores globales, lo cual es importante especialmente para los investigadores que no tienen fácil acceso a muestras de tejido humano. Los datos de muestra de alta calidad auténticos, completos y rastreables juegan un papel fundamental en la precisión y confiabilidad de la investigación clínica. Los criterios básicos para establecer un biobanco son la seguridad, la precisión y la comodidad. La información relacionada con las actividades, procesos y procedimientos del biobanco debe documentarse en un formato fácil de entender. Además, se requiere personal dedicado para administrar y analizar regularmente el biobanco para detectar contaminación mediante muestreo. Puede verse que el establecimiento de biobancos requiere un conjunto completo de procesos de gestión (Fig. 1). Los contenidos del sistema de gestión incluyen políticas y reglamentos, técnicas experimentales y gestión de muestras. Por lo tanto, establecer biobancos PDTO es un proyecto que requiere mucho tiempo y mano de obra. Una vez establecidos, los biobancos PDTO pueden proporcionar modelos preclínicos fiables y precisos para la investigación clínica, lo que conduce a la investigación exploratoria a gran escala.

Proceso de gestión y sistema de control de calidad de biobancos de organoides.

La tasa de éxito del cultivo de organoides tumorales y la reanimación es muy importante para el establecimiento de biobancos. Por lo tanto, el control de calidad del proceso de cultivo de PDTO (Fig. 2) ha sido una prioridad máxima. La adquisición de tejido fresco es el primer paso. Según nuestra experiencia, el tejido fresco debe colocarse en una solución de conservación y transportarse al laboratorio en hielo lo antes posible. En principio, los tejidos frescos se pueden almacenar en la solución de conservación durante tres días, pero se debe minimizar el tiempo de isquemia. Cuanto mayor sea el tiempo, peor será la actividad celular, así como menor será la tasa de éxito del cultivo. Después de que los tejidos se transfieran al laboratorio, se lavarán en PBS o en un medio de limpieza con antibióticos. El número de lavados aumenta o disminuye según la limpieza del tejido. Las partes no epiteliales, como la grasa y el músculo, deben eliminarse primero de los tejidos. Las células tumorales se obtienen generalmente bajo la doble acción de digestión mecánica y enzimática. Las impurezas se eliminan mediante manipulaciones como la lisis y la tensión de los glóbulos rojos. Posteriormente, las células se resuspenden utilizando una matriz (normalmente Matrigel o BME). Después de plantar las placas, los organoides se cultivan utilizando un medio amplificado específico. Es necesario cambiar la solución cada 2 ~ 4 días. Los organoides se pueden formar en 3 a 5 días después de sembrarlos en la placa y se pueden pasar después de 7 a 14 días. La relación de paso se determina según la densidad de los organoides. Los PDTO tienen diversidad morfológica, pudiendo ser sólidos, quísticos o mixtos. Triple Express o Cell Recovery Solution se usa generalmente para organoides sólidos. Combinados con la fuerza mecánica, los organoides se pueden dispersar en pequeños fragmentos o células individuales. Los organoides se almacenan en una solución de crioconservación a -80 °C durante la noche y luego se transfieren a nitrógeno líquido para su almacenamiento a largo plazo. Además, la tasa de éxito de la reanimación con organoides también es muy importante. Se debe seguir el principio de congelación y descongelación lenta, al igual que las líneas celulares. Después de la reanimación, los PDTO necesitan crecer en 1 a 2 semanas para restaurar su capacidad de expansión.

Proceso de cultivo de organoides tumorales. De izquierda a derecha, extracción de células tumorales, así como paso de organoides, criopreservación y reanimación.

Existen algunos problemas (archivo adicional 1) en el proceso de cultivo de organoides, como la forma de superar la contaminación de organoides normales en PDTO. Además de seleccionar PDTOs mediante la adición y sustracción de citoquinas en medio de cultivo, también se puede seleccionar bajo el microscopio. La observación cuidadosa es crítica en el proceso de cultivo de organoides. Se debe prestar atención para evitar la contaminación dentro de los tres días posteriores a la siembra de los organoides en las placas, y se debe dar un tratamiento oportuno para evitar la contaminación cruzada. En general, el cultivo de organoides tiene muchos requisitos detallados, como fuerza mecánica, tiempo de digestión, densidad de siembra. Los errores en cualquier procedimiento pueden conducir al fracaso experimental.

La mayoría de los nuevos medicamentos contra el cáncer no se pueden utilizar con éxito en la clínica. El factor clave es la falta de modelos preclínicos eficaces en el proceso inicial de investigación y desarrollo (I+D). Como un nuevo tipo de modelo 3D de investigación preclínica, estudios previos han demostrado que los PDTO pueden reflejar las características fenotípicas del tejido tumoral parental, lo que sugiere que los organoides tienen un gran potencial en la detección de fármacos111,112,113,114,115. Algunos investigadores también han establecido un biobanco de PDTO para el cáncer de colon para encontrar biomarcadores que puedan predecir la eficacia de los inhibidores de EGFR116,117. Esto sugiere que los biobancos de PDTO son adecuados para el desarrollo de nuevos fármacos y la detección de fármacos de alto rendimiento. La mayoría de los experimentos de cultivo e intervención de organoides se pueden completar en 4 semanas, lo que indica que los PDTO pueden ser una guía significativa para la medicación clínica en un corto período de tiempo. Para los pacientes que no son sensibles a la quimiorradioterapia, los PDTO no solo pueden ayudar a encontrar nuevos objetivos terapéuticos, sino también a realizar investigaciones básicas. Yu et al.118 descubrieron que la inhibición del retrovirus H endógeno específico humano impedía el crecimiento de células de cáncer de colon y PDTO. Se ha demostrado que fibrilina-1/factor de crecimiento endotelial vascular-2/transductor de señales y activador de la vía de señalización de la transcripción 2 puede inducir resistencia a la quimioterapia en los PDTO de ovario al participar en la glucólisis y la angiogénesis33. Se puede ver que el establecimiento de biobancos de PDTO es propicio para explorar el mecanismo de tumorigénesis y desarrollo. Ayuda a descubrir nuevos fármacos contra el cáncer, reduce el riesgo de fracaso de los ensayos clínicos y ahorra tiempo y costes de I+D (Fig. 3).

Establecimiento y aplicación del biobanco de organoides tumorales.

En la actualidad, tenemos establecidos 43 biobancos de organoides tumorales (ficha adicional 1), de los cuales 20 son tumores malignos digestivos, 2 son tumores malignos respiratorios, 5 son tumores del sistema urinario y 8 son tumores del sistema genital, 3 de los cuales son tumores malignos de cabeza y cuello, además de cubrir 5 biobancos integrales. Se estableció un número creciente de biobancos PDTO (Fig. 4). Esto reflejó la creciente madurez de las técnicas de cultivo de organoides. Entre todos los países que han construido biobancos PDTO (Fig. 5), los Países Bajos, los Estados Unidos y China tenían los tres primeros cultivos de biobancos PDTO. En nuestros resultados, encontramos que el sistema digestivo y genital construyeron la mayoría de los biobancos (Fig. 6). Entre ellos, el cáncer colorrectal, el cáncer de páncreas, el cáncer de mama, el glioma y el cáncer de vejiga fueron los tumores más establecidos (Fig. 7), con la tecnología de cultivo más madura. Los contenidos comunes de los biobancos de organoides establecidos se muestran en la Fig. 8. Según nuestro análisis estadístico, todos los biobancos de PDO contenían información sobre fuentes y tipos de tejidos, características clínicas y el número de líneas de organoides. En comparación con la morfología de los organoides, la tasa de éxito del cultivo y los experimentos de verificación, la reanimación del biobanco de organoides y la detección de contaminación estaban mal documentadas. La detección de contaminación solo se registró en el 20,9 % de los informes, y la tasa de éxito de la reanimación fue aún más baja, con solo el 4,7 %. Se debe reportar la información necesaria para los biobancos del PDTO.

Tendencias temporales del establecimiento de biobancos.

Distribución nacional de biobancos del PDTO.

Distribución de sistemas de órganos en biobancos PDTO.

Situación de los biobancos de organoides por especie tumoral.

Contenidos comunes de los biobancos del PDTO.

Los PDTO se pueden usar para modelado de cáncer, detección y desarrollo de fármacos, biobancos y más. Hasta ahora, los oncólogos han realizado grandes esfuerzos para establecer biobancos de organoides mediante el desarrollo de varios sistemas de cultivo de organoides eficientes. Aunque los organoides se han desarrollado a pasos agigantados, aún enfrentan muchos desafíos. En primer lugar, la mayoría de los PDTO solo contienen la capa epitelial, carecen del microambiente fisiológico (como la capa muscular, las células del estroma, las células inmunitarias, las células del endotelio vascular y el sistema nervioso)119. Por lo tanto, existen limitaciones en la investigación de fármacos de inmunoterapia y fármacos antivasculares. Pero esto se puede superar con tecnologías como el cocultivo y el órgano en un chip120. Mediante la integración de múltiples microorganismos en varias microcámaras conectadas entre sí121, los científicos pueden estudiar la interacción de la metástasis multiorgánica del cáncer y detectar eventos adversos de medicamentos122. Los sistemas de cocultivo pueden replicar parcialmente el microambiente tumoral123,124,125,126,127 al agregar microorganismos y células adicionales. Además, la tecnología de bioimpresión 3D128,129 se puede utilizar para desarrollar modelos organoides complejos. Skardal et al.130 combinaron organoides de hígado y corazón impresos en 3D con organoides de pulmón, y revelaron la cardiotoxicidad de la bleomicina. Incluso si los PDTO se pueden trasplantar a ratones inmunodeficientes para crear un microambiente interno, existen ciertas limitaciones debido a las diferencias entre especies. A pesar de que existen desafíos técnicos, las células inmunitarias derivadas del paciente y las células madre hematopoyéticas se pueden trasplantar a ratones inmunodeficientes para crear ratones humanizados que compensen esta deficiencia131,132.

En segundo lugar, los organoides deben cultivarse dentro de una matriz específica. Sin embargo, Matrigel y BME se derivan del sarcoma de ratón y puede haber variaciones de lotes, lo que interferirá con la precisión y la repetibilidad del experimento. Curvello et al. desarrolló hidrogeles de colágeno y nanocelulosa para apoyar el crecimiento de organoides133. Las matrices extracelulares y los factores complementarios son costosos, lo que puede limitar la aplicación a gran escala134. Los hidrogeles proporcionan una matriz alternativa económica y sostenible para los PDTO. Hirokawa et al.135 establecieron PDO y PDTO intestinales mediante cultivo en suspensión de matriz de baja viscosidad. La llegada de los hidrogeles ayudará a reducir el costo del cultivo de organoides.

Fujii et al.136 encontraron que diferentes subtipos de organoides de cáncer de colon requieren diferentes medios. Sin embargo, cuando se cultivan PDTO, el trasfondo genético suele ser incierto. Se requieren diferentes combinaciones de factores de crecimiento para mejorar la tasa de éxito del cultivo de diferentes tipos de tumores. Además, los sistemas de cultivo de organoides varían ampliamente entre los equipos de investigación, lo que puede generar dudas sobre la consistencia de los resultados. Karen et al.137 cultivaron organoides de cáncer de ovario en condiciones de bajo Wnt, mientras que otro grupo de investigación informó sobre otro protocolo que incluía la adición de neurregulina 133. La uniformidad y precisión de los resultados de la investigación de organoides dependerán de los procedimientos y análisis experimentales estándar acordados por expertos en el futuro138.

En la actualidad, las cuestiones éticas involucradas en los PDTO también son un desafío inevitable en el establecimiento de biobancos de PDTO. Lensink et al.139 sugirieron que los investigadores deberían mantener un entorno de investigación viable y sostenible. La popularidad de los organoides ha ayudado a aumentar la disposición de los pacientes, pero también existe la preocupación de que los pacientes esperen demasiado. Los pacientes estaban muy dispuestos a participar en la investigación de organoides140, y también le dieron gran importancia a su derecho a retirar tejidos y organoides. Además, si los resultados de las pruebas de detección de drogas difieren significativamente de las pautas, la forma en que los médicos usan estos resultados para guiar la práctica clínica es un tema que merece una consideración cuidadosa. Desde este punto, el establecimiento de biobancos PDTO no solo enfrenta los problemas del cultivo de organoides en sí, sino que también necesita resolver cuestiones éticas.

Los PDTO pueden resumir mejor las características y funciones clave del tumor parental, marcando el comienzo de una nueva era de medicina de precisión. En la actualidad se han establecido biobancos de organoides de diversos tumores, que brindan modelos confiables para investigaciones básicas y clínicas. En el futuro, resolver la uniformidad de los estándares técnicos de los organoides y un sistema de supervisión de buena calidad es crucial para el establecimiento de un biobanco PDTO seguro, preciso y conveniente, que debería atraer la atención de los investigadores.

Los conjuntos de datos generados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente a pedido razonable.

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Xuexue Xie

Departamento de Tratamiento Integral del Cáncer Mínimamente Invasivo, Hospital Provincial de Shandong, afiliado a la Primera Universidad Médica de Shandong, Jinan, Shandong, República Popular de China

Xinyu-li

Departamento de Tratamiento Integral del Cáncer Mínimamente Invasivo, Hospital Provincial de Shandong Afiliado a la Primera Universidad Médica de Shandong, No.324, Jingwuweiqi Road, Jinan, 250021, República Popular de China

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Correspondencia a Wei Song.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Xie, X., Li, X. & Song, W. Biobanco de organoide tumoral: nueva plataforma para la investigación médica. Informe científico 13, 1819 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-29065-2

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Recibido: 04 noviembre 2022

Aceptado: 30 de enero de 2023

Publicado: 01 febrero 2023

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